Medicamente anti-cancer Acalabrutinib: Tratament pentru CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw produce pulbere de canabidiol (CBD) și ulei esențial de cânepă în vrac!

Medicamente anti-cancer Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Backgroud
  2. Acalabrutinib Recenzii
  3. Tratament cu acalabrutinib (utilizat pentru)
  4. Acalabrutinib Mecanism de acțiune
  5. Care sunt posibilele efecte secundare ale Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Cercetare: Acalabrutinib despre tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC)

 

Acalabrutinib Backgroud

Până în prezent, acalabrutinib a fost utilizat în studiile care studiază tratamentul B-All, mielofibroză, cancer ovarian, mielom multiplu și limfom Hodgkin, printre altele.

Începând cu 31 octombrie 2017, FDA a aprobat Calquence administrat oral al lui Astra Zeneca (acalabrutinib). Acest inhibitor al bruton tirozin kinazei (BTK) indicat pentru tratamentul leucemiei limfocitice cronice, limfomului limfocitar mic și la pacienții adulți cu limfom cu celule de manta (MCL) care au primit deja cel puțin un tratament anterior.

De asemenea cunoscut ca si ACP-196Acalabrutinibul este, de asemenea, considerat un inhibitor BTK de a doua generație, deoarece a fost conceput rațional pentru a fi mai puternic și selectiv decât ibrutinibul, teoretic așteptat să demonstreze mai puține efecte adverse datorită efectelor minimizate ale spectatorilor asupra altor obiective decât BTK.

Cu toate acestea, acalabrutinibul a fost aprobat în conformitate cu calea de aprobare accelerată a FDA, care se bazează pe rata generală de răspuns și facilitează aprobarea anterioară a medicamentelor care tratează afecțiuni grave sau / și care satisfac o nevoie medicală nesatisfăcută pe baza unui obiectiv surogat. Aprobarea continuă pentru indicația acceptată în prezent de acalabrutinib poate fi ulterior condiționată de verificarea continuă și descrierea beneficiului clinic în studiile confimatorii.

În plus, FDA a acordat acestui medicament Revizuirea prioritară și denumirea de Terapie avansată. De asemenea, a primit denumirea de medicament orfan, care oferă stimulente pentru a sprijini și a încuraja dezvoltarea medicamentelor pentru bolile rare. În acest moment, peste 35 de studii clinice în 40 de țări cu peste 2500 de pacienți sunt în curs de desfășurare sau au fost finalizate în ceea ce privește cercetarea ulterioară pentru o mai bună înțelegere și extinderea utilizărilor terapeutice ale acalabrutinib 5.

 

Acalabrutinib Recenzii

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), care este comercializat sub denumirea comercială de Calquence® în SUA și Canada, este un inhibitor de molecule mici de a doua generație a tirozin kinazei (BTK) a Bruton. După administrarea orală, acalabrutinib se leagă și inhibă ireversibil activitatea BTK, care previne atât activarea celulelor B, cât și semnalizarea mediată de celulele B. Această acțiune duce la o inhibare a creșterii celulelor B maligne care supraexprimă BTK. BTK este necesar pentru semnalizarea celulelor B, joacă un rol cheie în maturarea celulelor B și este supraexprimat într-un număr de tumori maligne ale celulelor B, inclusiv CLL / SLL. Expresia BTK în celulele tumorale este asociată cu creșterea proliferării și supraviețuirii. Ca inhibitor BTK de a doua generație, acalabrutinib a fost conceput pentru a maximiza efectul asupra BTK și a minimiza activitatea în afara țintei asupra TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (receptorul factorului de creștere epidermic) și ITK (interleukina-2-inductibil T- kinază celulară). Inhibitorul BTK din prima generație, ibrutinib (Imbruvica), nu are această specificitate, ceea ce duce la o incidență mai mare a efectelor adverse. Pe lângă CLL / SLL, acalabrutinib este aprobat pentru limfomul cu celule de manta (MCL). Ghidurile Rețelei Centrului Național al Cancerului (NCCN) enumeră acalabrutinibul cu sau fără obinituzumab ca terapie de primă linie pentru CLL / SLL, precum și adecvat pentru utilizare în LLC recidivantă sau refractară (R / R).

 

Acalabrutinib Tratament (folosit pentru)

Acalabrutinib este utilizat pentru a trata persoanele cu limfom cu celule de manta (MCL; un cancer cu creștere rapidă care începe în celulele sistemului imunitar) care au fost deja tratați cu cel puțin un alt medicament pentru chimioterapie.

Acalabrutinib este utilizat singur sau împreună cu obinutuzumab (Gazyva) pentru a trata leucemie limfocitară cronică (LLC; un tip de cancer care începe în celulele albe din sânge) și limfom limfocitar mic (SLL: un tip de cancer care începe în celulele albe din sânge).

Acalabrutinib se află într-o clasă de medicamente numite inhibitori ai kinazei. Funcționează blocând acțiunea proteinei anormale care semnalizează celulele canceroase să se înmulțească. Acest lucru ajută la oprirea răspândirii celulelor canceroase.

 

Acalabrutinib Mecanism Of Action

Limfomul cu celule de manta (MCL) este un tip rar, dar agresiv, de limfom non-Hodgkin cu celule B (NHL) cu prognostic slab. Ulterior, recidiva este frecventă la pacienții cu MCL și reprezintă în cele din urmă progresia bolii.

Limfomul apare atunci când limfocitele sistemului imunitar cresc și se înmulțesc necontrolat. Astfel de limfocite canceroase pot călători în multe părți ale corpului, inclusiv ganglionii limfatici, splina, măduva osoasă, sânge și alte organe unde se pot înmulți și forma o masă (numere) numită tumoră. Unul dintre principalele tipuri de limfocite care se pot transforma în limfoame canceroase sunt limfocitele B (celule B) ale organismului.

Bruton Tyrosine Kinase (BTK) este o moleculă de semnalizare a receptorilor antigenului celulelor B și a căilor receptorilor citokinici. O astfel de semnalizare BTK determină activarea căilor necesare proliferării celulelor B, traficului, chimiotaxiei și aderenței.

Acalabrutinib este un inhibitor de molecule mici al BTK. Atât acalabrutinibul, cât și metabolitul său activ, ACP-5862, acționează pentru a forma o legătură covalentă cu un reziduu de cisteină (Cys481) în situl activ BTK, ducând la inhibarea activității enzimatice BTK. Ca urmare, acalabrutinib inhibă activarea mediată de BTK a avalului proteine ​​de semnalizare CD86 și CD69, care inhibă în cele din urmă proliferarea și supraviețuirea maligne a celulelor B.

În timp ce ibrutinibul este de obicei recunoscut ca primul inhibitor BTK din clasă, acalabrutinib este considerat un inhibitor BTK de a doua generație, în principal, deoarece demonstrează o selectivitate mai mare și inhibarea activității vizate a BTK, având în același timp un IC50 mult mai mare sau altfel practic nici o inhibare a activități kinazice ale ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC și YES1.

De fapt, acalabrutinibul a fost conceput rațional pentru a fi mai puternic și selectiv decât ibrutinibul, demonstrând totuși mai puține efecte adverse - în teorie - din cauza efectelor țintă minimizate ale medicamentului.

AASraw este producătorul profesionist de Acalabrutinib.

Vă rugăm să faceți clic aici pentru informații despre ofertă: Contacte noi

 

Care sunt posibilele efecte secundare ale Acalabrutinib?

Acalabrutinib poate provoca reacții adverse grave, inclusiv:

În timpul tratamentului cu Acalabrutinib pot apărea infecții grave și pot duce la deces. Furnizorul dvs. de asistență medicală vă poate prescrie anumite medicamente dacă aveți un risc crescut de infectare. Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă aveți semne sau simptome ale unei infecții, inclusiv febră, frisoane sau simptome asemănătoare gripei.

Probleme de sângerare (hemoragie) pot apărea în timpul tratamentului cu Acalabrutinib și pot fi grave și pot duce la deces. Riscul de sângerare poate crește dacă luați și un medicament pentru diluarea sângelui. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți semne sau simptome de sângerare, inclusiv sânge în scaune sau scaune negre (arată ca gudronul), urină roz sau maro, sângerări neașteptate sau sângerări severe sau nu puteți controla, vomita sânge sau vărsături care arată ca zaț de cafea, tuse de sânge sau cheaguri de sânge, amețeli, slăbiciune, confuzie, modificări ale vorbirii, cefalee care durează mult timp sau vânătăi sau semne de piele roșii sau violete

Scăderea numărului de celule sanguine. Scăderea numărului de sânge (globule albe, trombocite și celule roșii din sânge) este frecventă cu Acalabrutinib, dar poate fi, de asemenea, severă. Furnizorul dvs. de asistență medicală ar trebui să efectueze analize de sânge pentru a vă verifica numărul sanguin în mod regulat în timpul tratamentului cu Acalabrutinib.

Al doilea cancer primar. Au apărut noi tipuri de cancer la oameni în timpul tratamentului cu Acalabrutinib, inclusiv cancere ale pielii sau ale altor organe. Furnizorul dvs. de asistență medicală vă va verifica dacă există cancer la piele în timpul tratamentului cu Acalabrutinib. Folosiți protecție solară atunci când sunteți afară în lumina soarelui.

Probleme de ritm cardiac (fibrilație atrială și flutter atrial) au apărut la persoanele tratate cu Acalabrutinib. Spuneți medicului dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele semne sau simptome: bătăi rapide sau neregulate ale inimii, amețeli, senzație de leșin, disconfort în piept sau dificultăți de respirație

Cele mai frecvente efecte secundare ale Acalabrutinib includ cefalee, diaree, dureri musculare și articulare, infecții ale căilor respiratorii superioare și vânătăi.

Acestea nu sunt toate efectele secundare posibile ale Acalabrutinib. Adresați-vă medicului dumneavoastră pentru sfaturi medicale despre efectele secundare. Puteți raporta reacții adverse la FDA la 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK joacă un rol cheie în calea de semnalizare a receptorilor celulelor B; acalabrutinib se leagă ireversibil de BTK și îi inhibă activitatea. Medicamentul a fost conceput ca un inhibitor BTK potențial mai selectiv, în încercarea de a atenua unele dintre toxicitățile care limitează tratamentul adesea observate cu ibrutinib. Potrivit dr. Brown, „Acalabrutinib este inhibitorul BTK la alegere pentru persoanele cu comorbidități, în special probleme cardiace”.

Datele privind eficacitatea arată similar între acalabrutinib și ibrutinib, deși urmărirea este mai lungă cu ibrutinib, a continuat dr. Brown. Prin urmare, diferența cheie între medicamente constă în profilurile lor de efecte secundare. Ibrutinibul tinde să fie mai puțin tolerat la pacienții vârstnici și este asociat cu rate ridicate de fibrilație atrială și hipertensiune arterială. „Acalabrutinibul este mult mai bine tolerat [decât ibrutinibul], așa că îl folosesc preferențial, în special la pacienții mei mai în vârstă”, a spus ea.

Aprobarea medicamentului în CLL, acordată în noiembrie 2019, s-a bazat pe datele de siguranță și eficacitate din analizele intermediare ale studiului ELEVATE-TN la pacienții cu CLL netratată anterior și studiul ASCEND al pacienților cu CLL recidivantă sau refractară. au demonstrat supraviețuire superioară fără progresie comparativ cu terapia standard și un profil de tolerabilitate favorabil. În studiul ELEVATE-TN, în mod specific, acalabrutinib combinat cu obinutuzumab și ca monoterapie a redus riscul de progresie a bolii sau deces cu 90% și, respectiv, 80%.

„Tolerabilitatea rămâne o problemă în peisajul curent al tratamentului CLL, care poate necesita o terapie continuă timp de mai mulți ani”, a declarat Jeff Sharman, MD, director de cercetare la Willamette Valley Rac Institute, director medical de cercetare hematologică pentru rețeaua oncologică din SUA și autor principal al studiului ELEVATE-TN, într-un comunicat de presă. „În studiile ELEVATE-TN și ASCEND care au comparat [acalabrutinib] cu schemele de tratament utilizate în mod obișnuit, [acalabrutinib] a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a supraviețuirii fără progresie la pacienți în mai multe setări, păstrând în același timp tolerabilitatea și profilul de siguranță favorabile.

 

Cercetare: Acalabrutinib La tratare Leucemie limfocitară cronică (CLL)  

(1) Leucemie limfocitară cronică (CLL)

Leucemie limfocitară cronică (CLL), cea mai frecventă leucemie la adulți, este o neoplasmă clonală compusă din celule B mici monomorfe maturi care coexprimă CD5 și CD23. Peisajul tratamentului CLL s-a schimbat dramatic în ultimii ani. Medicamentele care vizează proteinele din calea receptorului de antigen al celulelor B (BCR), cum ar fi ibrutinib, au demonstrat îmbunătățirea supraviețuirii fără progresie și a supraviețuirii globale, inclusiv la pacienții cu boală cu risc ridicat. Deși aceste medicamente au revoluționat paradigma tratamentului la pacienții cu LLC, expunerea și intensitatea tratamentului cu ibrutinib pot fi limitate datorită profilului efectului secundar și toxicităților legate de tratament. Acalabrutinib, o a doua generație și un inhibitor mai selectiv al tirozin kinazei (BTK) Bruton, a fost dezvoltat pentru a maximiza eficacitatea, reducând în același timp evenimentele adverse asociate cu ibrutinib, presupuse a fi secundare efectelor off-target ale ibrutinibului. Această revizuire va rezuma dezvoltarea, evaluarea preclinică și studiile clinice cheie care au demonstrat profilul de eficacitate și toxicitate al acalabrutinib în LLC.

 

(2) Studii preclinice ale Acalabrutinib în LLC

Mai multe studii preclinice au demonstrat eficacitatea acalabrutinibului asupra inhibării BTK. Când a fost testat pe sângele integral uman, acalabrutinib a avut o inhibare echipotentă a BTK în comparație cu ibrutinib. S-a constatat că ibrutinibul provoacă apoptoză crescută a celulelor CLL în comparație cu acalabrutinib, ceea ce ar putea fi explicat prin efectele off-target ale ibrutinibului. Acalabrutinib a avut un efect mai mic asupra celulelor T sănătoase, probabil datorită selectivității sale comparativ cu ibrutinib.

Efectele antitumorale ale acalabrutinibului au fost evaluate în două modele de CLL murin: un model de transfer adoptiv TCL1 și un model de CLL uman xenogrefat. S-a demonstrat că acalabrutinib inhibă semnalizarea BCR și tratamentul cu acalabrutinib a fost asociat cu o creștere semnificativă a supraviețuirii în comparație cu șoarecii netratați (mediană de 81 zile față de 59 zile, p = 0.02). Acalabrutinib a cauzat, de asemenea, o reducere semnificativă a celulelor proliferante și a sarcinii tumorale totale în splină.

De asemenea, a fost evaluată interacțiunea Acalabrutinib cu anticorpii monoclonali anti-CD20. Ibrutinib poate interfera cu mai multe dintre mecanismele de acțiune ale anticorpilor anti-CD20 care inhibă în mod specific citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi și fagocitoza, care le poate reduce efectul antitumoral. Golay și colab. și a constatat că nu a interferat cu aceste procese, probabil din cauza efectelor minime off-target ale acalabrutinibului. Deși combinația de acalabrutinib cu un anticorp monoclonal anti-CD20 nu a fost studiată într-un model in vivo, mai multe faze 2 și faze Sunt în curs sau au fost finalizate 3 studii care demonstrează eficacitatea acalabrutinib în combinație cu un anticorp monoclonal anti-CD20.

Alte combinații de acalabrutinib au fost studiate atât în ​​modele in vitro, cât și in vivo. Acalabrutinib a fost combinat cu un inhibitor PI3Kdelta (ACP-319) într-un model de CLL murin și a demonstrat o reducere mai mare a proliferării tumorale, semnalizarea NF-KB și expresia BCL-xL și MCL-1 în comparație cu monoterapia. Probele de sânge obținute de la pacienții cu CLL care nu au fost înscriși într-un studiu clinic au fost tratați cu acalabrutinib și venetoclax. Sa demonstrat că această combinație a crescut apoptoza în comparație cu oricare dintre medicamente, sugerând o relație sinergică similară cu cea observată cu ibrutinib și venetoclax. Un experiment ulterior in vivo a demonstrat supraviețuirea prelungită la șoareci tratați atât cu acalabrutinib, cât și cu venetoclax, în comparație cu oricare dintre medicamente.

 

(3) concluzii

În rezumat, studiile descrise demonstrează că acalabrutinib are o eficacitate semnificativă în tratamentul LLC, atât naiv, cât și refractar recidivant. Nu este clar dacă eficacitatea este echivalentă sau superioară ibrutinibului, iar studiile sunt în curs de desfășurare în încercarea de a compara în continuare acești agenți. Deși toxicitățile clasice asociate BTK, cum ar fi sângerarea sau evenimentele de fibrilație atrială, sunt evenimente relativ rare, acalabrutinib are un profil AE unic, în special dureri de cap, care necesită o monitorizare atentă și expertiză în management. Datele din studiile în curs de evaluare a combinațiilor cu acalabrutinib vor ajuta la definirea în continuare a rolului său în gestionarea LLC. În cele din urmă, cu aprobarea FDA, experiența reală cu acalabrutinib va ​​ajuta la definirea în continuare a profilului de toxicitate.

AASraw este producătorul profesionist de Acalabrutinib.

Vă rugăm să faceți clic aici pentru informații despre ofertă: Contacte noi

 

Referinţă

[1] Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Proiect Orbis: FDA aprobă acalabrutinib pentru CLL și SLL. Disponibil la https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Accesat pe 29 aprilie 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM și colab. ELEVATE-TN: Studiu de fază 3 al acalabrutinibului combinat cu obinutuzumab sau singur vs obinutuzumab plus clorambucil la pacienții cu leucemie limfocitară cronică naivă în tratament. Sânge 2019; 134 (supl. 1): 31.

[3] Comunicat de presă AstraZeneca. Calquence aprobat în SUA pentru pacienții adulți cu leucemie limfocitară cronică. Disponibil la https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Accesat pe 29 aprilie 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R și colab. Obinutuzumab plus clorambucil la pacienții cu LLC și condiții coexistente. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B și colab. Un studiu randomizat de fază 2 care a comparat acalabrutinib cu sau fără obinutuzumab în tratamentul pacienților cu stadiu incipient cu risc crescut cu leucemie limfocitară cronică (CLL) sau limfom limfocitar mic (SLL). Sânge. 2019; 134 (Supliment_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J și colab. Evaluarea farmacodinamică a acalabrutinibului la pacienții recidivati ​​/ refractari și care nu au primit tratament cu leucemie limfocitară cronică (LLC) în faza 1/2 ACE-CL-001 Studiu. Sânge. 2017; 130 (Supliment1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S și colab. Ibrutinib versus ofatumumab în leucemia limfoidă cronică tratată anterior. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS și colab. Funcția tirozin kinazei (BTK) a lui Bruton este importantă pentru dezvoltarea și extinderea leucemiei limfocitare cronice (LLC). Sânge. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Leucemie limfocitară cronică. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804-815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, și colab. Eficacitate susținută și urmărire clinică detaliată a tratamentului de primă linie cu ibrutinib la pacienții vârstnici cu leucemie limfocitară cronică: faza 3 extinsă rezultă din RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502-1510. doi: 10.3324 / haematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, și colab. Inhibitorul bruton tirozin kinazei (BTK) ACP-196 demonstrează activitatea clinică în două modele de șoarece de leucemie limfocitară cronică. Sânge. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / blood.V126.23.2920.2920.

 

 

1 Îi place
143 Vizualizări

Ați putea dori, de asemenea

Comentariile sunt închise.